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高端受捧中低端遇冷 长期增长是业内共识******

　　本报记者 王 鹤 见习记者 冯雨瑶

　　2023年春节渐行渐近，白酒也将迎来传统销售旺季。近日，《证券日报》记者在北京地区相关终端走访了解到，高端白酒需求坚挺，在市场上依旧保持一定热度；而与之形成鲜明对比的，是多数中低端酒销售略显冷清，陷入“无人问津”的窘境。

　　“我们店销售比较好的大多是茅台、五粮液、汾酒这些品牌。尤其是临近春节，选择这几款的消费者居多。”北京市东城区一家烟酒店工作人员告诉《证券日报》记者，近日到店买酒的客流明显增多。“但整体来看，多数中低端白酒的销售情况不太乐观。”

　　2022年，受疫情等多重因素影响，白酒市场出现动销滞缓、价格倒挂等情况，渠道端难掩“焦虑”。进入年末收尾阶段，眼下白酒市场的终端销售情况如何？又将迎来怎样的春节行情？

　　高端白酒热度不减

　　中低端产品销售较为冷清

　　《证券日报》记者近日走访北京地区多家大型商超、烟酒店及酒水直营连锁店发现，高端酒始终保持着一定的流通热度。

　　在位于朝阳区合生汇的华润万家超市，记者注意到，白酒专区的货架上，摆放在C位的多是定位中高端的产品，包括各年份的53度茅台酒、五粮液、洋河、山西汾酒等，定价多在千元以上。而在货架边缘位置，摆放的则是价位在500元至1000元区间的产品。

　　该专区销售人员告诉《证券日报》记者，“春节是白酒的销售旺季，近期已有不少消费者前来问价、看货。目前还未收到有关春节的销售活动通知，但最近两天会在超市中心位置摆架推出相关白酒展品。”据其透露，高端白酒全年价格波动不大，只有在类似春节、中秋这样的传统节假日，部分产品才会有活动。

　　记者此后在东城区多家烟酒店了解到，高端白酒销售仍保持一定热度。其中，对于53度飞天茅台酒在春节期间的销售表现，市场“看涨”氛围浓厚。

　　“现在53度飞天茅台酒的价格为2800元/瓶，比较划算。不过，临近春节可能会涨一点，预计会涨到3100元/瓶。”某烟酒店销售人员对《证券日报》记者表示。

　　而相比高端白酒相对紧俏的市场行情，记者在走访中发现，多数中低端白酒的销售较为冷清。

　　“今年整体销售情况不太好。”一家烟酒店工作人员略显无奈地向记者表示。在该店内，记者注意到，不少定价500元以下的酒品都打出了活动价，门口处还写有“部分酒品清仓甩卖”的字样。

　　此外，在西直门某商场的一家地下商超内，记者发现，标有“买一赠一”、“买A赠B”、“满减返40元”等活动的标签在白酒货架上随处可见。

　　增长是长期性趋势

　　白酒行业动销将逐渐修复

　　疫情冲击下，积压在渠道端的库存压力浮出水面。据《2022年度酒商现状及发展报告》显示，今年上半年约39.7%的酒商库存在5个月以上，33.6%的酒商库存在3个月至5个月，库存周期明显拉长。同时，从酒企半年报来看，部分二线酒企面临的库存压力进一步加大。

　　面对库存压力，一些经销商和运营商开始低价抛货、回笼资金。但有业内人士认为，渠道的库存需要很长一段时间来消化，名酒大单品将被优先消化，对一些中小品牌而言，库存消化并没有那么容易，其大多面临资金压力、生存压力，不少企业可能会扛不住压力而离场。

　　业界认为，当下的酒业正处于“黎明前的黑暗”。

　　中国酒业协会理事长宋书玉日前表示，最近三年来，在疫情形势、经济走势、消费趋势叠加影响下，在产业自身矛盾释放背景下，酒业正在经历变革与调整。但中国酒业稳中有进的趋势没有改变，仍然延续结构性繁荣的长周期，整体效益持续提升，具有极强产业韧性和强大的发展活力。当前随着疫情防控措施优化，扩大内需，消费为首，处于长周期的酒业即将迎来新一轮战略机遇。

　　五粮液集团(股份)公司党委书记、董事长曾从钦也对白酒产业作出最新判断：白酒产业结构性繁荣正在加快演进，作为充分市场化的长周期产业，增长是长期性趋势。

　　中信建投研报指出，随着信心和需求的先后修复，预计2023年白酒行业动销将逐渐修复，呈现前低后高走势，具有系统化运营能力优势的白酒企业将继续收获市场份额。

　　前海开源基金首席经济学家杨德龙对《证券日报》记者表示，“受疫情影响，白酒消费受到比较大的压制，随着疫情防控措施优化，白酒等消费将逐步回升，白酒的盈利能力和品牌价值将更为凸显。”

　　不过，也有业内人士认为，展望2023年酒业发展，“开门红”可能没有想象中的顺利，但按照大的周期来看，明年下半年中国酒业将回复正常的增长轨道。(证券日报)

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）